Bệnh đậu mùa khỉ có tên như vậy vì nó được phát hiện lần đầu tiên trên khỉ trong phòng thí nghiệm vào năm 1958, khi hai đợt bùng phát dịch bệnh xảy ra trên các đàn khỉ.

Bệnh nhân đầu tiên mắc bệnh đậu mùa khỉ được xác định ở Cộng hòa dân chủ Congo (DRC) vào năm 1970. Bệnh sau đó cũng được ghi nhận ở một số quốc gia châu Phi khác, nhưng phần lớn các trường hợp lây nhiễm là ở Cộng hòa dân chủ Congo.

Trong những năm gần đây, các ca bệnh đã được báo cáo bên ngoài châu Phi, bao gồm cả ở Mỹ, Israel, Singapore và Anh.